新發現或讓T細胞成為“塞伯坦戰士”

新發現或讓T細胞成為“塞伯坦戰士”

t細胞是免疫系統的“戰士”，負責殺死腫瘤細胞，但也累。T細胞耗竭會使其逐漸喪失學習能力。
有沒有可能讓 T 細胞成為不知疲倦的 “賽博坦戰士”?
1月11日，《自然·免疫》雜志刊發中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊的最新研究成果，他們發現，曾被認為是為T細胞增殖、生長提供關鍵信號的細胞因子白介素2(IL-2)，如果出現的時機不對，竟也能讓T細胞感覺疲勞。進一步的動物實驗表明，如果IL-2的產生被及時阻斷，免疫T細胞將有望成為“賽伯坦勇士”。
從腫瘤微環境開始，我們發現了異常
當一個人感覺特別累，手臂酸痛，舉不起來的時候，那就是肌肉裏堆積的乳酸。
當 T 細胞喊 “累”，在腫瘤組織中耗竭，放任癌細胞，那又是什麼原因導致的呢?
尋找關鍵影響因素，從腫瘤微環境問題入手。
然而，在腫瘤微環境信號中，沒有與 t 細胞損耗相關的新因素，這相當於沒有明顯的”乳酸積累”.
“一開始我們嘗試了很多因素，包括大家熟知的細胞因子。“作者告訴《科學日報》，在研究開始時，他們也感到困惑。在腫瘤微環境中，T細胞接收到相似的細胞因子信號，但它們會charging locker。
是什麼讓T細胞有了“累”的感覺?
另一方面，研究小組分析了晚期癌症組織中最大的細胞因子量，從效果開始。
“人們的印象中，白介素 2 一出現就和生長、增殖相關，給人正能量的感覺。但作者說，晚期異常高，而其他細胞因子相對較低。
這種行為反常給了研究工作團隊進行啟發，在隨後的細胞通過試驗中，他們可以證實了自己的猜測：白介素2反常的高表達能力確實讓T細胞主要表現了“耗竭”的狀態。
在人類的腫瘤細胞組織中，團隊也證實了這一點，晚期治療腫瘤疾病患者的腫瘤進行標本可以表達了高量的白介素2。
順藤摸瓜，探尋機理
高量表達的白介素2是誰產生的呢?
“我們發現，早期和晚期的白介素 2，來源不是同一類 T 細胞。據該論文的作者介紹，程還丟失了蕭何和蕭何，但蕭何的來源不同。
早期的細胞因子屬於“自產自銷”型，CD8 T細胞(一種免疫細胞類型)自己釋放因子自己用，後期則是“別人產、自己銷”——黃波團隊發現，腫瘤部位導致T細胞耗竭的IL-2主要來源於CD4 T細胞。這種T細胞進入腫瘤的中後期，它參與耗竭機制，再次顯示了人體免疫系統和陰陽的複雜性。
當 “別人產” 的大量的白介素 2“排山倒海” 而來，沒有一個平衡的抑制機制，因此開啟了 T 細胞內部的另一條通路。
白介素2誘導CD8 T細胞大量合成色氨酸羥化酶1，此酶催化色氨酸生成羥色氨酸，羥色氨酸結合芳香烴碳氫化合物受體(AhR)，促進其入核，直接上調免疫抑制性受體的表達，從而誘導T細胞耗竭。
適時阻斷，為 T 細胞 “戰士” 持續注入動力
“我們在有腫瘤的小鼠體內做了這個實驗，通過添加阻斷白細胞介素 -2的小分子，我們發現在早期小鼠中，如果阻斷白細胞介素 -2，腫瘤會變大; 在晚期小鼠中，如果阻斷白細胞介素 -2，腫瘤會變小。”論文作者說。
在人體腫瘤組織中，研究小組探索了細胞因子的來源，通過流體分析分離出不同的T細胞類型，發現CD4 T細胞在人類晚期腫瘤中"接管"了列比寧2釋放的重要工作。
免疫治療取得了許多成功的病例，但“複發”已成為關鍵問題之一。
“這主要是因為人們引入的T細胞‘勇士’在後期進入精疲力竭的狀態。作者說，“我們的工作就是不斷地向T細胞注入能量。””
研究小組對 t 細胞衰竭途徑的分析涉及一個關鍵的芳香烴受體，它的競爭性封鎖有望鼓勵 t 細胞繼續分泌功能性殺傷細胞，這將是一個潛在的治療靶點，幫助 t 細胞恢複其原來的腫瘤殺傷能力，並且是改進臨床腫瘤免疫治療的關鍵點。
據悉，該研究得到了國家自然科學基金基礎科學項目和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程的資助。